腦內(nèi)謎題：是什么在激發(fā)“動機”？

來源：Nature自然科研 發(fā)布時間：2019-06-06瀏覽：2991次

腦內(nèi)謎題：是什么在激發(fā)“動機”？

　　神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺參與促進學(xué)習(xí)、動機和運動。最新研究表明，大鼠腦中多巴胺的釋放可不依賴多巴胺分泌神經(jīng)元的活動，這一證據(jù)促使人們重新審視多巴胺釋放的調(diào)節(jié)機制。

　　多巴胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)分子，參與包括動機、運動、認(rèn)知和獎賞驅(qū)動型學(xué)習(xí)在內(nèi)的多條腦內(nèi)神經(jīng)通路。加利福尼亞大學(xué)神經(jīng)科學(xué)的Mohebi等人探索 的主題正是多巴胺影響這種種行為的背后具體機制。其團隊此次發(fā)表在《自然》上的研究主要關(guān)注的是，實現(xiàn)不同行為功能時，大鼠腦內(nèi)多巴胺的釋放究竟是如何調(diào) 控的（Mohebi， A。 et al。 Nature 570， 65–70 （2019））。

　　多巴胺由中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）和黑質(zhì)致密區(qū)的神經(jīng)元分泌。這些神經(jīng)元長長的軸突延伸到大腦其他區(qū)域，包括伏隔核、背側(cè)紋狀體和前額葉皮層。 在這些區(qū)域內(nèi)，多巴胺分泌神經(jīng)元的神經(jīng)軸突形成廣泛分支。教科書中是這樣描述多巴胺信號傳導(dǎo)的—— 中腦產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元被激活后產(chǎn)生電信號，這些信號沿著神經(jīng)元軸突傳播到靶區(qū)域，在那里引起軸突分支覆蓋范圍內(nèi)的多巴胺釋放。這一概念是目前解釋獎賞驅(qū) 動型學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)：意外的獎賞導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元活動增加，靶區(qū)域內(nèi)多巴胺釋放增加，進而促進學(xué)習(xí)行為。

　　但實際上靶區(qū)域內(nèi)多巴胺的釋放遠(yuǎn)比教科書中描述的更為復(fù)雜。例如，多巴胺的釋放會受局部其他神經(jīng)遞質(zhì)和分子的調(diào)控。此外，既往動物實驗曾采取成 像方法監(jiān)測多巴胺神經(jīng)元活動及微電極法評估多巴胺釋放，研究表明在伏隔核內(nèi)，意外的獎賞確實可以引起多巴胺神經(jīng)元軸突分支活動及多巴胺釋放增加。但在鄰近 的背側(cè)紋狀體內(nèi)卻沒有類似的現(xiàn)象，這意味著所謂多巴胺釋放信號或許并非是普遍的。

　　除了依賴獎賞的多巴胺釋放增加外，當(dāng)大鼠在靠近獎賞位置但尚未獲得獎賞的時候，其伏隔核內(nèi)的多巴胺釋放緩慢上揚。在這一過程中釋放的多巴胺總量能夠提示預(yù)期獎賞的價值，刺激大鼠為獲取獎賞付出更多努力。

　　過去大部分研究動機行為中多巴胺釋放的研究并不限制動物的活動，但是由于技術(shù)限制，記錄多巴胺神經(jīng)元活動的實驗必須將實驗動物的頭固定在特定位置。Mohebi團隊的研究亮點在于記錄了自由活動的大鼠的神經(jīng)元活動和多巴胺釋放，盡管這兩項監(jiān)測并非在同一群動物中實現(xiàn)。

　　研究人員給研究動物布置的是一項“賭博機任務(wù)”（bandit task）。實驗裝置含有多個端口（圖1），大鼠可以將鼻子伸入這些端口內(nèi)。在任務(wù)開始時，中間端口內(nèi)會亮燈，引導(dǎo)大鼠將鼻子伸進去，然后保持該動作直至 出現(xiàn)另一個聲音提示，讓大鼠將鼻子伸進旁邊的任意一個端口，伸入特定端口的時候，大鼠可以從單獨的食物端口內(nèi)獲得食物獎賞。通過這樣一個過程，實驗動物能 夠?qū)⑻囟ǘ丝谂c食物獎賞的高可能性關(guān)聯(lián)起來。

　　在賭博機任務(wù)中，自由移動的大鼠會在光照提示下將鼻子伸進中間端口（如圖所示），然后保持該動作直至出現(xiàn)聲音提示，讓其把鼻子伸進旁邊的任意一 個端口，伸入特定端口的時候，大鼠可以從單獨的食物端口（圖中未標(biāo)示）內(nèi)獲得食物獎賞。Mohebi等人記錄了任務(wù)過程中大鼠腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）產(chǎn)生 多巴胺的神經(jīng)元的活動，以及大腦另一區(qū)域——伏隔核內(nèi)這些神經(jīng)元的多巴胺釋放情況。當(dāng)出現(xiàn)光刺激時，研究人員觀察到獎賞驅(qū)動型學(xué)習(xí)行為的一個共通特征，即 神經(jīng)元活動和多巴胺釋放增加，這一發(fā)現(xiàn)符合多巴胺生成神經(jīng)元活動增加可促進多巴胺釋放的公認(rèn)模型。研究人員還發(fā)現(xiàn)，在受到光刺激后，大鼠將鼻子伸入中間端 口過程中，大鼠腦內(nèi)的多巴胺釋放逐漸增加。但此時，出乎意料的是，多巴胺神經(jīng)元的活動卻并未增加。

　　Mohebi等人觀察到，當(dāng)獎賞概率增加時，動物的反應(yīng)速度也會加快，即當(dāng)出現(xiàn)光照提示后，大鼠開始任務(wù)（將鼻子伸進中間端口）所需的時間更 短。反應(yīng)速度加快意味著動物更有動力參與任務(wù)。研究人員使用微透析技術(shù)測定大腦中多巴胺的細(xì)胞外濃度，發(fā)現(xiàn)不同腦區(qū)多巴胺濃度的升高模式與任務(wù)期間獎賞的 可及性有關(guān)。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)多巴胺濃度增加呈區(qū)域性差異，伏隔核核心區(qū)域多巴胺濃度增加，但鄰近的伏隔核殼及背側(cè)紋狀體中卻未有類似發(fā)現(xiàn)。腹側(cè)前邊緣皮質(zhì)內(nèi)的 多巴胺濃度出現(xiàn)增加，但前額葉皮質(zhì)其他區(qū)域的多巴胺濃度卻沒有觀察到增加。這些結(jié)果表明，面對獎賞或可能獲得獎賞的提示，大腦內(nèi)所有多巴胺神經(jīng)元覆蓋的區(qū) 域的多巴胺通路將被普遍激活，多巴胺水平將普遍升高這一目前的主流觀點并不一定正確。

　　大鼠大腦內(nèi)出現(xiàn)多巴胺釋放增加的區(qū)域與人類的伏隔核及腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)相對應(yīng)。人腦成像研究發(fā)現(xiàn)，在決策任務(wù)中，這兩個區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)元活動變化主要與受試個體對獎賞的主觀價值評估有關(guān)。這表明Mohebi及其同事的發(fā)現(xiàn)可能在不同物種中是普遍存在的。

　　但研究人員發(fā)現(xiàn)大鼠VTA中的神經(jīng)元活動與獲得獎賞的概率上升并無關(guān)聯(lián)，這表明動機相關(guān)的多巴胺釋放與多巴胺神經(jīng)元的激活之間并不存在必然的聯(lián) 系。為了檢驗這一假設(shè)，研究人員使用了快速成像的方法對大鼠伏隔核中多巴胺的釋放進行了檢測，這種快速方法能夠在亞秒時間尺度，而不是微透析所能實現(xiàn)的分 鐘尺度上進行檢測。

　　正如預(yù)期的那樣，作者發(fā)現(xiàn)可能獲得獎賞的提示以及獎賞本身與VTA中多巴胺神經(jīng)元活動增加有關(guān)（圖1）。這些獎賞提示還與伏隔核（本研究中檢測多巴胺釋放的唯一區(qū)域）中多巴胺釋放增加相關(guān)，而多巴胺濃度增高是影響未來行為的重要學(xué)習(xí)信號。

　　隨著獎賞獲得概率的增加，當(dāng)大鼠接近中間端口或食物端口時大腦內(nèi)細(xì)胞外多巴胺水平逐漸上升，這與先前提出的多巴胺驅(qū)動動機理論是一致的。但此時 VTA中多巴胺神經(jīng)元的活動卻沒有增加（圖1）。在多巴胺神經(jīng)元活動無增加的情況下出現(xiàn)多巴胺釋放增加，進一步佐證了研究人員提出的模型，即多巴胺神經(jīng)元 活動和多巴胺釋放是可分離的。這些數(shù)據(jù)表明或存在與多巴胺神經(jīng)元活動無關(guān)的局部調(diào)節(jié)機制影響多巴胺釋放。研究紋狀體中神經(jīng)元和神經(jīng)回路的研究人員對這類局 部調(diào)節(jié)作用較為熟悉。

　　Mohebi及其同事的研究也留下了需要進一步解答的問題——究竟是伏隔核中的哪些局部因素引起了多巴胺釋放的緩慢增加，或者換句話說，究竟是 什么激發(fā)了動機。其中一種可能是被稱作膽堿能中間神經(jīng)元的細(xì)胞所釋放的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿。當(dāng)然，如果這一假設(shè)被證實，那么關(guān)鍵問題就變成到底是大腦的哪些 部分在向這些神經(jīng)元傳遞所謂“動機”的信號。Mohebi團隊的研究報告稱，在大鼠伸鼻前，VTA中部分非多巴胺神經(jīng)元的活動有所增加。也許就是這些神經(jīng) 元活動促進了多巴胺釋放，這很可能成為未來的研究方向之一。

　　Mohebi團隊的研究再次驗證了教科書上的觀點，即多巴胺神經(jīng)元活動增加伴隨著多巴胺釋放——盡管并非在所有靶區(qū)域都是如此。另外，在多巴胺 神經(jīng)元活動不增加的情況下仍出現(xiàn)多巴胺釋放的這一意外發(fā)現(xiàn)，將人們對于大腦中的多巴胺信號傳導(dǎo)的理解推向了新的深度。和多巴胺釋放增加一樣，這一發(fā)現(xiàn)必將 為未來開展更進一步的研究提供“動機”。