1000篇論文成廢紙？研究了20年基因與抑郁癥毫無(wú)聯(lián)系

來(lái)源：科研圈 發(fā)布時(shí)間：2019-05-28瀏覽：2615次

1000篇論文成廢紙？研究了20年基因與抑郁癥毫無(wú)聯(lián)系

　　上個(gè)世紀(jì)九十年代起，一系列研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn) SLC6A4 、BDNF、COMT、HTR2A 等 18 個(gè)基因與抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。自此，這些基因成了抑郁研究領(lǐng)域內(nèi)的明星——時(shí)至今日，與它們有關(guān)的抑郁癥研究論文已經(jīng)超過(guò) 1000 篇。

　　然而，一項(xiàng)新發(fā)表在 American Journal of Psychiatry 的規(guī)模更大、更精確的研究指出，沒(méi)有證據(jù)能表明這些基因與抑郁癥密切相關(guān)，過(guò)去二十年付出的人力、財(cái)力以及由此誕生的 1000 多篇論文，很可能就此成為空中樓閣。

　　經(jīng)典基因遭到質(zhì)疑

　　1996 年，歐洲科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一個(gè)特殊的基因 SLC6A4 可能與患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)和 570 名正常人相比，454 名有情緒紊亂的人中，這個(gè)基因均發(fā)生了突變，活躍度變低。根據(jù)他們的理論，人類如果攜帶該基因的突變體，將很容易患上抑郁癥。因此，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可以用來(lái)診斷情緒紊亂、評(píng)估自殺傾向。

　　但在當(dāng)時(shí)，DNA 測(cè)序技術(shù)并未普及，所以研究者推斷某個(gè)基因?qū)膊∮杏绊憰r(shí)，多半是通過(guò)經(jīng)驗(yàn)推測(cè)，挑選一些所謂的“候選基因”。而對(duì)抑郁癥來(lái)說(shuō)，SLC6A4 似乎就是這個(gè)絕佳的候選基因，因?yàn)樗幋a的五羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白負(fù)責(zé)調(diào)控腦細(xì)胞對(duì)五羥色胺的接收，而五羥色胺被認(rèn)為是與情緒、抑郁相關(guān)的分子。因此之后的二十年，有 450 多篇論文都是基于 SLC6A4 研究發(fā)表的。

　　但是一項(xiàng)最新的研究發(fā)現(xiàn)，這座大樓的根基可能就不牢固，甚至可以說(shuō)是沒(méi)有地基的空中樓閣。科羅拉多大學(xué)的 Richard Border 挑選了 18 個(gè)所謂的與抑郁癥相關(guān)的候選基因，其中也包括了研究最廣的 SLC6A4。他們開(kāi)展了多項(xiàng)大數(shù)據(jù)研究，試圖找出抑郁癥患者中是否真的存在特定類型的基因。“但我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何（陽(yáng)性）結(jié)果。” Matthew Keller 表示，他是研究的主要參與人員。

　　他們發(fā)現(xiàn)，僅僅是涉及這 18 個(gè)基因的抑郁癥相關(guān)論文就超過(guò) 1000 篇。如果這項(xiàng)研究是正確的，那此前的 1000 多篇文章研究的是什么？“這足夠引起人們的注意，” Keller 表示，“人們花了 20 年，不計(jì)其數(shù)的人力和財(cái)力，結(jié)果研究的是不存在的東西。”

　　“這些人不斷地說(shuō)這些基因有用，但這還不是困擾我的原因，”精神病學(xué)家 Scott Alexander 表示，“而真正讓我無(wú)法理解的是，整個(gè)理論建立在了一個(gè)虛構(gòu)的假想之上。”

　　“我們花了大量精力探究，SLC6A4 是如何影響大腦情緒的、怎樣在不同國(guó)家和地區(qū)中起作用、怎樣與不同的基因互相作用。這就像研究人員在描述獨(dú)角獸的生活，獨(dú)角獸要吃什么、有哪些亞群分類、哪個(gè)部分的肉最好吃。” Alexander 在他的個(gè)人博客中寫道。

　　大樣本研究揭露現(xiàn)實(shí)

　　和以往的研究相比，Border 和 Keller 開(kāi)展的研究規(guī)模更大、更精準(zhǔn)。“但我對(duì)結(jié)果并不驚訝。”倫敦國(guó)王大學(xué)的遺傳學(xué)家 Cathryn Lewis 表示。此前，已經(jīng)有科學(xué)家表示把 SLC6A4 和抑郁癥聯(lián)系起來(lái)并站不住腳，而當(dāng)遺傳學(xué)家終于可以對(duì)整個(gè)人類基因組進(jìn)行測(cè)序時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)與精神紊亂疾病相關(guān)的基因可以達(dá)數(shù)千個(gè)，而每個(gè)基因只擁有微小的功能。

　　即使是檢測(cè)這些基因是否具有微小功能，參與研究的志愿者樣本量也要足夠大。而此前，許多候選基因挑出來(lái)之后，志愿者樣本平均只有 345 人。因此，就這么一點(diǎn)樣本，他們是不可能發(fā)現(xiàn)某個(gè)基因與抑郁癥有著顯著關(guān)聯(lián)的。對(duì)此，只能說(shuō)這些研究犯了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的低級(jí)錯(cuò)誤。Lewis 表示，并不是候選基因這個(gè)思路不行，如今許多研究仍然會(huì)使用候選基因方法，但它們都會(huì)在此基礎(chǔ)上不斷更新改進(jìn)，唯獨(dú)抑郁癥研究停滯不前。

　　布里斯托大學(xué)的 Marcus Munafo 說(shuō)他早年也是受到了 SLC6A4 研究的感染，決定加入這個(gè)領(lǐng)域，“這個(gè)領(lǐng) 域的研究看上去完美無(wú)瑕，”他表示，“但隨著我自己加入進(jìn)來(lái)，我發(fā)現(xiàn)研究出來(lái)的很多東西都站不住腳。”這個(gè)基因有時(shí)候和抑郁癥有關(guān)，有時(shí)候又沒(méi)有聯(lián)系。關(guān) 鍵的是，在研究中使用的技術(shù)越高級(jí)，你就會(huì)發(fā)現(xiàn)二者之間的聯(lián)系消失了。于是他們?cè)?2005 年開(kāi)展了一項(xiàng)大型研究，重復(fù)了 1996 年的實(shí)驗(yàn)，不同的是參與者有 10 萬(wàn)人，而不是當(dāng)時(shí)的 1000 名。結(jié)果是，他們發(fā)現(xiàn) SLC6A4 和抑郁癥沒(méi)有任何聯(lián)系。

　　“你可能以為這會(huì)打消人們研究候選基因的熱情，但事實(shí)上完全沒(méi)有，” Munafo 表示，“這些負(fù)面的結(jié)果不是人們想聽(tīng)到的。”實(shí)際上，在 2005 年后，SLC6A4 和抑郁癥相關(guān)的研究急速增長(zhǎng)，發(fā)表的論文數(shù)量在之后的十年增長(zhǎng)了 3 倍。

　　在許多科學(xué)領(lǐng)域，包括心理學(xué)和癌癥生物學(xué)，或許都面臨著同樣的問(wèn)題：那就是有許多實(shí)驗(yàn)是在錯(cuò)誤的基礎(chǔ)上做寬做大的。這也是科學(xué)界為什么會(huì)面臨所 謂的“重復(fù)性危機(jī)”。許多研究人員只會(huì)使用他們感興趣的那些數(shù)據(jù)，甚至拿著答案找問(wèn)題，拿著結(jié)果建立假設(shè)。為了更好地發(fā)表文章會(huì)挑出陽(yáng)性結(jié)果，舍棄陰性結(jié) 果，這就造成了許多研究結(jié)果出現(xiàn)錯(cuò)誤。

　　除了那些故意篡改數(shù)據(jù)的研究，這些科學(xué)家并沒(méi)有故意想要去欺騙誰(shuí)。他們或許只是為了發(fā)表更好的文章，從而在學(xué)術(shù)領(lǐng)域占據(jù)一席之地。而學(xué)術(shù)期刊也 很喜歡一些特別新穎的發(fā)現(xiàn)，而不是在已知的東西上有新做改動(dòng)的研究。兩方的共同影響下，就造成了一些重復(fù)性差的研究出版，而一旦隨后的研究蜂擁而至，某項(xiàng) 研究理論就成建立起來(lái)了，變得無(wú)孔不入。杜克大學(xué)的 Terrie Moffitt 在早期也曾研究過(guò) SLC6A4，他認(rèn)為所謂的候選基因方法已經(jīng)落后于很多新產(chǎn)生的方法。“候選基因研究在走下坡路，研究的可能都是些瑣碎的東西。”她說(shuō)。

　　科學(xué)研究的通病

　　2003 年，Avshalom Caspi， Moffitt 和其他同事共同發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)鍵的研究。他們指出，帶有特定類型 SLC6A4 基因的人群，遭到應(yīng)激性刺激后更容易產(chǎn)生抑郁癥狀。盡管這篇文章被引用超過(guò) 8000 次，但也只能在特定條件和環(huán)境下才能說(shuō)明，這些基因確實(shí)會(huì)具有潛在的影響。如果有更深入的研究發(fā)現(xiàn)這些基因好像沒(méi)有起什么作用，很有可能就是這些研究沒(méi)有將個(gè)人的特殊經(jīng)歷考慮進(jìn)去。

　　Border 和 Keller 之前也聽(tīng)過(guò)有關(guān)基因研究無(wú)用的爭(zhēng)論，因此在他們?cè)谘芯恐袝?huì)從很多方面來(lái)評(píng)估抑郁癥，包括面診、嚴(yán)重程度、癥狀數(shù)量。同時(shí)他們還會(huì)將許多環(huán)境因素考慮進(jìn)去， 包括童年或者成人期的創(chuàng)傷，以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素。但遺憾的是，沒(méi)有什么環(huán)境因素起到了作用，許多候選基因在任何環(huán)境中都不會(huì)影響抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)。

　　類似的爭(zhēng)論在其他領(lǐng)域也在不斷上演，當(dāng)一些精神病理學(xué)家嘗試重復(fù)之前的大型研究時(shí)，就會(huì)有人跳出來(lái)說(shuō)，你要是失敗了很有可能就是因?yàn)檎心剂瞬煌? 的試驗(yàn)志愿者。這種言論一直沒(méi)有消失，但是 Border 覺(jué)得“許多人都不愿意去觸碰之前的理論假設(shè)，畢竟大家都很難接受自己研究了這么多年的事物都是些不存在的東西。”

　　Keller 甚至擔(dān)心研究中體現(xiàn)的問(wèn)題會(huì)引起人們對(duì)科學(xué)界的不信任。“甚至?xí)腥藛?wèn)‘科學(xué)家研究的都是些無(wú)根由的東西，那全球變暖和演化學(xué)還靠得住嗎？’”

　　Keller 同時(shí)也表示自己的研究并不是想否認(rèn)基因?qū)σ钟舭Y有作用。如果他們能夠開(kāi)展更加新型，規(guī)模更大的研究，或許能確定下來(lái)哪個(gè)基因起作用了。如果能夠成功，那也 是這些所謂的候選基因方法激勵(lì)了更優(yōu)秀的研究誕生。“我認(rèn)為精神病學(xué)中的基因研究或許就是要從候選基因理論中重生，并且保證之后不會(huì)再犯這樣的錯(cuò)誤。”這 就包括要公開(kāi)數(shù)據(jù)，并且要給所有的精神病學(xué)研究設(shè)立嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。

　　牛津大學(xué)的 Dorothy Bishop 表示，許多研究所和研究基金也需要站出來(lái)，他們不能任由類似的研究存在，研究如果不能重復(fù)將浪費(fèi)大量的財(cái)力。新的科學(xué)系統(tǒng)，科學(xué)交流氛圍都需要不斷建立，只有以史為鑒，才能推動(dòng)科學(xué)繼續(xù)前行。